Une équipe de chercheurs à l’Institut Imagine, AP-HP et au New York Rockfeller a découvert un nouveau gêne en cause dans le syndrome hyper-IGE (maladie génétique du système immunitaire entrainant une vulnérabilité à des infections fongiques et bactériennes). Les chercheurs ont révélé que le gène STAT3 avait besoin d’un autre gène (le ZNF341) afin de s’auto amplifier pour déclencher des réactions immunitaires. Cette interaction entre les deux gènes ouvre de nouvelles perspectives scientifiques et thérapeutiques.
Le syndrome hyper-IgE (HIES) est une maladie génétique rare du système immunitaire, présente dès la naissance qui entraîne notamment une vulnérabilité à des infections fongiques et bactériennes. Les travaux menés par l’équipe du Dr Anne Puel, dans le laboratoire du Pr Jean- Laurent Casanova et du Dr Laurent Abel à l’Institut Imagine – Université Paris Descartes, Inserm, AP-HP – à l’hôpital Necker Enfants malades, AP-HP et au New York Rockefeller Institute décrivent l’implication d’un nouveau gène ZNF341 dans cette maladie. Cette découverte améliore la compréhension de la régulation du gène et fait émerger une forme récessive de syndrome HIES. Ce gène pourrait également être impliqué dans des allergies plus fréquentes.
Qu’est-ce que le Syndrome Hyper-IgE ?
Le syndrome hyper-IgE, également désigné sous le nom de syndrome de Job, est une maladie génétique rare qui affecte le système immunitaire. Il est caractérisé par des niveaux élevés d’immunoglobuline E (IgE), un type d’anticorps impliqué dans les réactions allergiques. Les personnes atteintes de ce syndrome ont des taux d’IgE significativement plus élevés que la normale, ce qui peut entraîner divers problèmes de santé.
Causes et Génétique
Le syndrome hyper-IgE est principalement causé par des mutations génétiques. Plus précisément, la mutation de deux gènes, STAT3 et DOCK8, a été identifiée comme étant responsable de la majorité des cas de syndrome hyper-IgE. Ces gènes jouent un rôle crucial dans le fonctionnement normal du système immunitaire. Les mutations entraînent des anomalies dans les voies de signalisation immunitaire, ce qui conduit à une réponse immunitaire perturbée.
Symptômes
Les symptômes du syndrome hyper-IgE peuvent varier considérablement d’une personne à l’autre, mais ils sont souvent visibles dès l’enfance. Certains des symptômes communs comprennent :
- Infections récurrentes : Les personnes atteintes de ce syndrome sont plus sujettes aux infections bactériennes et fongiques, en particulier de la peau et des voies respiratoires.
- Problèmes dermatologiques : Des affections cutanées telles que l’eczéma sévère et des abcès cutanés fréquents peuvent se développer.
- Problèmes dentaires : Les personnes atteintes de ce syndrome ont souvent des problèmes dentaires, tels que la chute précoce des dents et des abcès dentaires.
- Déformation du visage et des os : Certains patients peuvent présenter des déformations du visage et des os en raison de l’accumulation de cellules immunitaires.
- Troubles pulmonaires : Des infections pulmonaires récurrentes et des problèmes respiratoires peuvent également survenir.
Traitements et prise en charge du syndrome hyper-IgE
Malheureusement, il n’existe pas de traitement curatif pour le syndrome hyper-IgE. Le traitement se concentre plutôt sur la gestion des symptômes et la prévention des infections. Les options de traitement comprennent :
- Antibiothérapie prophylactique : Les antibiotiques peuvent être prescrits de manière préventive pour réduire le risque d’infections.
- Gestion des infections : Les infections doivent être traitées rapidement et de manière appropriée pour éviter les complications.
- Traitement de soutien : Des médicaments tels que les antihistaminiques et les corticostéroïdes peuvent être utilisés pour soulager les symptômes allergiques et cutanés.
- Chirurgie : Dans certains cas, une intervention chirurgicale peut être nécessaire pour traiter les abcès ou les déformations osseuses.
- Thérapie génique (en développement) : Des recherches sont en cours pour développer des thérapies géniques ciblant les mutations responsables du syndrome hyper-IgE.
Découverte d’un gène du syndrome de Job
Le syndrome hyper-IgE (HIES) est le plus souvent transmis selon un mode autosomique dominant lié à des mutations dans le gène STAT3, comme identifié en 2007. Il se caractérise par des taux très élevés d’un type d’anticorps dans l’organisme, les immunoglobulines E (IgE), fréquemment associées à des manifestations allergiques.
Dès les premiers mois de vie du patient, la maladie entraîne une vulnérabilité à des infections fongiques et bactériennes, des troubles articulaires, osseux, vasculaires, dentaires et un eczéma sévère. L’espérance de vie et le quotidien des malades en sont lourdement impactés.
Dans cette étude, Vivien Béziat, chercheur Inserm à l’Institut Imagine (Université Paris Descartes, Inserm, AP-HP) et premier auteur de cet article, s’est intéressé à 8 patients issus de 6 familles différentes. Tous ces patients présentaient les signes cliniques du syndrome hyper-IgE, mais sans mutation du gène STAT3.
STAT3 est impliqué dans de nombreux mécanismes immunologiques et développementaux. Le gène codant STAT3 a la particularité de s’auto-amplifier pour déclencher des réactions immunitaires, par exemple face à des champignons comme le Candida albicans. La plupart des individus sont porteurs asymptomatiques de ce champignon qui, chez certains individus, peut être responsable de candidoses.
Pour jouer ce rôle protecteur, les chercheurs révèlent que STAT3 a besoin d’un autre gène, ZNF341.
En effet, chez les 8 patients étudiés, des mutations avec perte de fonction ont été identifiées dans le gène ZNF341. L’équipe a prouvé que sans la contribution de ce dernier, STAT3 n’est pas capable de s’auto amplifier et de jouer son rôle.
Les chercheurs vont maintenant tenter d’élargir la cohorte de patients, notamment pour étudier la nature de cette interaction entre les deux gènes. Grâce à la collaboration de spécialistes de nombreux pays (Allemagne, Australie, États-Unis, Iran, Maroc, Qatar…), de nouvelles perspectives scientifiques et thérapeutiques se dessinent. Si le syndrome HIES est très rare, certains des symptômes associés, comme les allergies, sont fréquents dans la population générale.
Ainsi, le gène ZNF341 constitue une nouvelle cible intéressante, tant pour des patients en errance diagnostique, avec par exemple des allergies sévères, que pour le développement de traitements régulant l’activité de STAT3. Ce gène, lorsqu’il est trop activé, est aussi responsable de cancers.
Ces résultats ont fait l’objet d’une publication dans la revue scientifique Science Immunology vendredi 15 juin.
A recessive form of hyper-IgE syndrome by disruption of ZNF341-dependent STAT3 transcription and activity, Science Immunology, 15 juin 2018
