L’antibiorésistance constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique, associé à une mortalité importante. Les bactériophages, ces virus « tueurs » de bactéries, pourraient constituer une solution. Des chercheurs ont développé un modèle qui permet de mieux prédire l’efficacité de la phagothérapie. Il pourrait être utilisé pour mettre au point des essais cliniques plus robustes.
La découverte des antibiotiques a révolutionné l’histoire de la médecine au 20e siècle, permettant de lutter efficacement contre des bactéries pour lesquelles il n’y avait jusqu’alors pas de traitement. Cependant, l’antibiorésistance – phénomène durant lequel les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques suite à une utilisation massive et répétée de ces médicaments – est devenue un problème de santé publique majeur au cours des dernières décennies. On estime que ces bactéries résistantes sont responsables chaque année de 700 000 décès à travers le monde. Or, la découverte de nouveaux agents antibactériens stagne depuis plusieurs années.
Dans ce contexte, la phagothérapie a récemment suscité un regain d’intérêt. Cette approche thérapeutique se fonde sur l’utilisation de bactériophages qui ciblent et détruisent les bactéries pathogènes, mais sont incapables d’infecter l’être humain. Si le concept existe depuis longtemps, son développement clinique a été entravé par plusieurs limites. Contrairement aux médicaments « classiques », les bactériophages sont des produits biologiques complexes, dont l’action dans l’organisme, la dose optimale ou la voie d’administration la plus efficace sont difficiles à étudier et à anticiper.
Afin de lever certains de ces obstacles, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj, en collaboration avec l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dirigée par Laurent Debarbieux, a développé un nouveau modèle mathématique qui permet de mieux définir les interactions entre les bactériophages et la bactérie pathogène Escherichia coli chez l’animal et d’identifier les paramètres clés qui conditionnent l’efficacité de la phagothérapie.
Accompagner le développement clinique
Plusieurs données issues d’expériences in vitro et in vivo ont été utilisées pour construire ce modèle. Les chercheurs et chercheuses se sont notamment appuyés sur les paramètres d’infection des bactériophages déterminés au laboratoire (par exemple la durée du cycle infectieux des bactéries, le nombre de virus libérés quand une bactérie est détruite…) et sur des informations collectées lors d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle d’infection pulmonaire chez la souris.
Une partie des animaux avait été infectée par une souche d’E. Coli bioluminescente (pour mieux la suivre dans l’organisme). Parmi eux, certains avaient été traités avec des bactériophages, selon différentes doses et voies d’administration. Les quantités de bactéries et de bactériophages ainsi mesurées au cours du temps ont permis d’alimenter le modèle mathématique et de et de tester quels étaient les paramètres les plus importants pour obtenir une phagothérapie efficace.
En utilisant leur modèle, les scientifiques montrent que la voie d’administration est un paramètre important à prendre en compte pour améliorer la survie des animaux : plus celle-ci permet une arrivée rapide des bactériophages au contact des bactéries, plus elle est efficace. Dans le modèle animal, la phagothérapie par voie intraveineuse était ainsi moins performante que la voie intra-trachéale car le nombre de bactériophages atteignant les poumons était plus faible. Par contre, par voie intra-trachéale, le modèle suggère que la dose de médicament donnée conditionne peu l’efficacité de cette thérapie.
« Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche pour rationaliser le développement clinique de la phagothérapie, qui connait encore à l’heure actuelle des limites. Notre modèle pourrait être réutilisé pour prédire l’efficacité de n’importe quel bactériophage contre la bactérie qu’il cible, dès lors qu’un nombre limité de données in vitro et in vivo sont disponibles sur son action. Au-delà de la phagothérapie, le modèle pourrait aussi être utilisé pour tester des thérapies anti-infectieuses fondées sur l’association entre bactériophages et antibiotiques », conclut Jérémie Guedj.
Sources :
Combination of in vivo phage therapy data with in silico model highlights key parameters for treatment efficacy
Raphaëlle Delattre,1,2,5 Jérémy Seurat,2,5 Feyrouz Haddad,1,2 Thu-Thuy Nguyen,2 Baptiste Gaborieau,1,2,3 Rokhaya Kane,1 Nicolas Dufour,4 Jean-Damien Ricard,2,3 Jérémie Guedj,2,* and Laurent Debarbieux1,6,*
1 Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS UMR6047, Bacteriophage Bacterium Host, Paris F-75015 France
2 Université Paris Cité, INSERM U1137, IAME, Paris F-75006, France
3 APHP, Hôpital Louis Mourier, DMU ESPRIT, Service de Médecine Intensive Réanimation, Colombes, France.
4 Centre Hospitalier René Dubos, Cergy Pontoise F-95503, France
5 These authors contributed equally
6 Lead contact
Cell Reports, mai 2022
DOI : https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110825