Restaurer l’action de l’insuline est une des clés pour combattre le diabète de type 2. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier au sein de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Inserm/UT3 Paul Sabatier) sous la direction de Dominique Langin, développent une stratégie thérapeutique utilisant les propriétés d’une enzyme : la lipase hormono-sensible. Celle-ci exerce un effet bénéfique sur l’action de l’insuline en stimulant la synthèse d’acides gras dans les cellules graisseuses. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Metabolism.
Le diabète correspond à une élévation prolongée de la concentration de glucose dans le sang (hyperglycémie). Dans le cas du diabète de type 2, ce phénomène provoqué par une perturbation du métabolisme glucidique apparaît progressivement et insidieusement. En France, la prévalence du diabète est estimée à plus de 5 % de la population en 2015 et le diabète de type 2 correspond à 90 % des cas. A ces chiffres, s’ajoutent les personnes diabétiques, en particulier parmi les femmes et hommes en surpoids et obèses, qui s’ignorent.
La lipase hormono-sensible (LHS) est une enzyme qui transforme les graisses en acides gras et les libèrent dans la circulation sanguine. Chez les patients obèses, ces acides gras déclenchent une résistance progressive à l’insuline à l’origine du diabète de type 2. Dans un travail précédent mené par l’équipe Inserm de Dominique Langin, les chercheurs avaient montré que la diminution de l’expression de la LHS dans les adipocytes conduisait à une meilleure réponse à l’insuline, signe de bonne santé pour ces cellules.
De façon inattendue, les chercheurs ont observé que l’effet bénéfique d’une diminution de LHS n’était pas, comme attendu, dû à un moindre relargage d’acide gras. Elle s’explique par une synthèse accrue d’acide oléique, l’acide gras majoritaire de l’huile d’olive. Cette première observation laissait entrevoir une piste intéressante pour la prise en charge de patients obèses qui sont plus à risque de développer un diabète de type 2.
Pour envisager une stratégie thérapeutique, il fallait donc expliquer comment la diminution de LHS exerçait cet effet bénéfique sur l’action de l’insuline. L’équipe du Professeur Langin a découvert l’existence d’une interaction physique entre la LHS et un facteur de transcription responsable de la synthèse d’acides gras, le facteur ChREBP. La LHS, en se liant au facteur ChREBP, bloque son activité. Ainsi, une diminution de la LHS conduit à la libération de ce facteur dans le noyau, favorisant son activité, la synthèse d’acide oléique et la sensibilité à l’insuline.
Des résultats préliminaires indiquent qu’un inhibiteur connu de la LHS bloque l’interaction avec ChREBP. Ces données ouvrent donc la voie aux développements de molécules ciblant cette interaction. En collaboration avec le groupe pharmaceutique international, AstraZeneca, les chercheurs Toulousains testent à présent différentes approches pour bloquer l’interaction entre la LHS et ChREBP. A terme, ce projet pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments pour traiter le diabète de type 2, fléau mondial en constante expansion.
Sources
Interaction between hormone-sensitive lipase and ChREBP in fat cells controls insulin sensitivity
Pauline Morigny1,2,26, Marianne Houssier1,2,26, Aline Mairal1,2, Claire Ghilain1,2, Etienne Mouisel1,2, Fadila Benhamed3,4,5, Bernard Masri 1,2, Emeline Recazens1,2, Pierre-Damien Denechaud 1,2, Geneviève Tavernier1,2, Sylvie Caspar-Bauguil 1,2,6, Sam Virtue7, Veronika Sramkova 1,2,8,9, Laurent Monbrun1,2, Anne Mazars1,2, Madjid Zanoun1,2, Sandra Guilmeau3,4,5, Valentin Barquissau1,2, Diane Beuzelin 1,2, Sophie Bonnel1,2,9, Marie Marques1,2,9, Boris Monge- Roffarello1,2, Corinne Lefort1,2, Barbara Fielding10, Thierry Sulpice11, Arne Astrup12, Bernard Payrastre 1,2, Justine Bertrand-Michel1,2, Emmanuelle Meugnier13, Laetitia Ligat14, Frédéric Lopez14, Hervé Guillou15,16, Charlotte Ling17, Cecilia Holm18, Remi Rabasa-Lhoret19,20,21, Wim
- M. Saris22, Vladimir Stich8,9, Peter Arner23, Mikael Rydén 23, Cedric Moro1,2,9, Nathalie Viguerie 1,2,9, Matthew Harms24, Stefan Hallén24, Antonio Vidal-Puig7,25, Hubert Vidal13, Catherine Postic3,4,5 and Dominique Langin 1,2,6,9*
1 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), UMR1048, Institute of Metabolic and Cardiovascular Diseases, Toulouse, France.
2 University of Toulouse, UMR1048, Institute of Metabolic and Cardiovascular Diseases, Paul Sabatier University, Toulouse, France.
3 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), U1016, Institut Cochin, Paris, France.
4 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), UMR 8104, Paris, France.
5 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
6 Toulouse University Hospitals, Laboratory of Clinical Biochemistry, Toulouse,France.
7 University of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, Addenbrooke′ s Hospital,Cambridge, UK.
- Department for the Study of Obesity and Diabetes, Third Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech
- Franco-CzechLaboratory for Clinical Research on Obesity, Third Faculty of Medicine, Prague and Paul Sabatier University, Toulouse, France.
- Department of NutritionalSciences, University of Surrey, Guildford, Surrey, 11Physiogenex SAS, Prologue Biotech, Labège, France.
12 Department of Nutrition, Exercise and Sports,Faculty of Science, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
13 CarMeN Laboratory, Inserm U1060, INRA U1397, Université Lyon 1, INSA Lyon,Oullins, France.
14 Pôle Technologique, Cancer Research Center of Toulouse (CRCT), Plateau Interactions Moléculaires, INSERM-UMR1037, Toulouse,France.
15 Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), UMR1331, Integrative Toxicology and Metabolism, Toulouse, France.
16 University of Toulouse, UMR1331, Institut National Polytechnique (INP), Paul Sabatier University, Toulouse, France.
17 Department of Clinical Sciences, Epigenetics and Diabetes, Lund University Diabetes Centre, Clinical Research Centre, Malmö, Sweden.
18 Department of Experimental Medical Science, Lund University, Biomedical Centre, Lund, Sweden.
19 Institut de Recherches Cliniques de Montréal, Montreal, Canada.
20 Department of nutrition, Université de Montréal, Montreal, Canada.
21 Montreal Diabetes Research Center (MDRC), Montreal, Canada.
22 Department of Human Biology, NUTRIM School of Nutrition and Translational Research in Metabolism, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, Netherlands.
23 Department of Medicine, H7 Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Huddinge, Stockholm, Sweden.
24 Cardiovascular, Renal and Metabolism, IMED Biotech Unit, AstraZeneca, Gothenburg, Sweden.
25 Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridgeshire, UK.
26 These authors contributed equally: P.Morigny, M. Houssier.
Nature Metabolism https://doi.org/10.1038/s42255-018-0007-6