Voilà plus de six mois que nous le coronavirus est apparu. Les chercheurs et scientifiques en épidémiologie en on été dérouté. Et ont tâtonné dans les traitements possible. Alors, où en est la recherche sur la Covid-19?

La France se trouve dans une situation contrôlée mais fragile, avec une recrudescence de la circulation du virus cet été. L’avenir de l’épidémie à court terme est en grande partie entre les mains des citoyens, notamment par leur capacité à assimiler et à respecter l’ensemble des mesures barrières. Mais où en est la recherche sur la Covid-19?

Le Conseil scientifique insiste sur la nécessité de campagnes d’information renouvelées, rappelant l’importance du port du masque et des mesures barrières durant cette période d’été pour se protéger et protéger son entourage, y compris chez les jeunes.

Vu la circulation du virus sur le territoire français depuis le début de l’épidémie, il est attendu que l’immunité collective reste très inférieure au seuil des 50% à 70% requis pour empêcher la circulation active du virus. Il est important d’avoir une mesure évolutive de ces données au niveau national.

Il est hautement probable qu’une seconde vague épidémique soit observée à l’automne ou hiver prochain. L’anticipation des autorités sanitaires à mettre en place opérationnellement les plans de prévention, de prise en charge, de suivi et de précaution est un élément majeur.

L’enjeu des « 20 grandes métropoles », dans lesquels les risques de propagation du virus sont important, est essentiel. Un « confinement local » plus ou moins important en fonction de l’épidémie doit faire l’objet d’une préparation dans ces zones à forte densité de population. Le développement de messages de santé publique locaux, combiné à une gestion ciblée de l’épidémie intégrant le soutien aux personnes vulnérables et la prise en compte des inégalités sociales est indispensable.

Six mois après le début de la pandémie COVID-19, aucun médicament n’a fait la preuve scientifique de l’efficacité d’une activité anti-virale directe efficace. La prise en charge des formes sévères et graves s’est néanmoins nettement améliorée avec deux types de médicaments qui régulent l’état inflammatoire majeur associé à ces formes.

NOUVELLES CONNAISSANCES SUR LA COVID-19 ET QUESTIONS EN SUSPEND

Comment se transmet le coronavirus

Deux principaux modes de transmission du SARS-CoV-2 sont établis : la transmission par les gouttelettes (directe, ou via les surfaces contaminées) et la transmission par les aérosols, mais la contribution respective de ces deux modes reste encore aujourd’hui assez peu documentée.

Pour limiter la propagation du SARS-CoV-2 en population et son impact sanitaire, différentes mesures de contrôle visant à limiter la transmission ont été mises en place, dont la chronologie, la nature et l’intensité ont varié selon les pays. Ces mesures, et en particulier les mesures « barrières » (masques, mesures d’hygiène) et les mesures de distanciation physique (isolement, quarantaine, respect des distances de sécurité, …) ont été basées sur les premières données disponibles concernant les caractéristiques de ce nouveau virus ou sur l’analogie avec les autres coronavirus, en particulier le SARS-CoV-1, et les virus respiratoires responsables d’épidémies saisonnières, en particulier les virus grippaux.

L’expérience a montré que ces mesures ont été associées à une limitation de l’ampleur de la vague épidémique, sans qu’il ne soit pour autant possible d’établir le rôle causal respectif qu’elles ont eu sur la transmission, ni la taille de cet effet causal. Les données qui permettraient de quantifier l’impact de ces mesures restent en effet rares et peu d’études ont été conduites pour appréhender les modes de transmission et les circonstances favorisant ou prévenant les contaminations. Ces données seraient aujourd’hui d’une grande utilité pour alimenter les travaux de prédiction de l’épidémiologie à venir du COVID-19, identifier parmi le bouquet de mesures de contrôle mises en œuvre, celles dont l’efficacité et l’efficience sont les plus grandes et guider les politiques à venir de contrôle de la transmission du virus. Mais où en est la recherche sur la Covid-19 et son mode de transmission? Des questions demeurent.

Des questions demeurent sur le mode de transmission de la Covid-19

On peut citer ici quelques-unes des questions qui restent posées et dont les réponses peuvent permettre d’optimiser le contrôle de l’épidémie ou de sa récurrence :

  • Contribution des patients pré- et asymptomatiques dans la transmission et conséquences sur les modalités de mise en quarantaine des contacts ;
  • Influence des facteurs météorologiques et environnementaux sur la transmission et conséquence sur la saisonnalité du virus ;
  • Part relative de la transmission gouttelette et aérienne, et conséquences quant aux mesures de distanciation physique, au type de masque à privilégier et leur doctrine d’utilisation, à l’importance des mesures d’hygiène, de ventilation etc… ;
  • Contribution des enfants à la transmission et conséquences sur les modalités de réouverture des écoles… ;
  • Contribution des grands rassemblements à la dynamique de l’épidémie, en milieu ouvert ou confiné ;
  • Rôle des superspreaders (super-contaminateurs) en distinguant la part due à la fréquence des contacts, et la part liée à hétérogénéité inter-individuelle de la susceptibilité et de la transmission du virus ;
  • la transmission nosocomiale.

Il convient par ailleurs d’étudier l’efficacité de mesures de contact tracing, que celles-ci soient opérées manuellement ou via des applications de smartphone, ainsi que les données qu’il est nécessaire de recueillir sur les cas pour limiter la contagion en minimisant l’intrusion dans la vie privée.

Pour ce qui est des interventions, il est aussi important de prendre en compte les coûts, ainsi que leur acceptabilité par la population, ou plus largement les attitudes qu’elles suscitent (y compris d’adhésion ou non), qui en déterminent l’efficacité. Sur ces points, il est important de documenter la différentiation sociale, et l’impact de ces interventions dans l’accroissement éventuel des inégalités sociales, y compris de santé. Il est enfin important de prendre en compte les enjeux éthiques.

La phase actuelle de faible incidence en Europe offre l’opportunité d’élaborer des recherches et leurs protocoles destinés à mieux appréhender les principaux modes de transmission, qui pourront être mis en œuvre lors de la probable recirculation du virus. Il est important de réaliser ce travail en collaboration avec les chercheurs européens et internationaux et mettre en commun non seulement les connaissances scientifiques mais aussi les projets.

Différentes méthodologies, complémentaires, peuvent être envisagées pour savoir où en est la recherche sur la Covid-19. A titre d’exemple : études de cohorte prospective autour des cas confirmés avec suivi des contacts, utilisation des cohortes de grande taille préexistantes, étude de type cas-témoins, enrichissement des bases actuelles servant au contact tracing, afin d’y intégrer des variables additionnelles permettant de caractériser les circonstances de contamination des contacts qui deviennent des cas, essais d’intervention…

Contrecarrer la transmission passe aussi par la mise en place de plateformes d’informations solides. Il est particulièrement important de s’assurer que les signaux précoces sont effectivement capturés pour détecter le plus efficacement possible toute nouvelle émergence du virus : le réseau d’information nationale doit pouvoir s’appuyer sur le SAMU en première ligne, mais aussi les réseaux de généralistes et de télé-médecine : il doit produire des signaux fiables et non-ambigus permettant de caractériser la nature d’une épidémie et son site précis de propagation.

A l’autre bout de la chaîne, il faut consolider et publier des données précises pour savoir où en est la recherche sur la Covid-19 permettant d’informer les modélisateurs le plus précisément possible et constituer une base objective pour réfuter ou confirmer les hypothèses de modélisation, établir des projections et construire des scénarios fiables pour appuyer les réponses publiques. En particulier, il est important de documenter l’hétérogénéité géographique de la transmission pour ajuster les réponses politiques en minimisant l’immobilisation des populations.

Le rôle des abattoirs dans la transmission de la Covid-19

Les abattoirs ont été identifiés à de nombreuses reprises comme des lieux de transmission du SARS-CoV-2 dans plusieurs pays dont la France. Il peut s’agir d’abattoirs de volailles, de porcins, ou bovins. Les modèles expérimentaux semblent écarter une infection possible des porcs ou des volailles par le SARS-CoV-2. Les résultats concernant les bovins sont en attente. De nombreux facteurs peuvent contribuer à la transmission dans les abattoirs et leurs environs : travail en espace fermé, en proximité étroite avec d’autres collègues, transports et logements partagés. La température basse (4°C à 10°C) qui règne dans les zones de découpe de la viande pourrait être un facteur favorisant la survie du virus dans l’environnement.

En France, le marché de la viande (abattage et transport) représente 2600 entreprises qui emploient environ 100 000 salariés. Il y a 263 abattoirs dont 70 d’entre eux produisent 75% du tonnage national. Les employés des abattoirs constituent une population à risque qui en cas d’alerte épidémiologique pourrait faire l’objet d’une surveillance par dépistage systématique proposé.

Que sait-on sur l’efficacité des différents tests du coronavirus

Pour savoir où en est la recherche sur la Covid-19, il est important de connaitre la fiabilité et le rôle des différents tests. Au cours de la première phase épidémique de circulation du virus, le dépistage des cas a reposé exclusivement sur les tests virologiques (RT-PCR). Ce test permet de faire le diagnostic précoce de l’infection. Les données de surveillance complétées par celles de la littérature ont permis d’établir que le virus était détectable a de forte concentrations au début des symptômes, et que cette détection pouvait rester positive jusqu’à 3 semaines, avec une décroissance progressive de la quantité de virus, ainsi que de l’infectiosité des malades.

En parallèle, les tests sérologiques ont été développés et évalués, permettant de sélectionner ceux qui présentent les meilleures performances (spécificité et sensibilité). Par la détection des anticorps (IgG notamment), ces tests permettent de confirmer une infection passée, ces anticorps apparaissant au cours de l’infection (détection possible dès le 6e jour de la maladie, mais parfois qu’après le 28e jour chez les patients ayant des formes cliniques frustres) et se renforçant au cours de la convalescence. A la fin du mois de juin 2020, le niveau de séroconversion de la population (immunité collective) est estimé entre 5 et 15% en fonction des territoires.

Lors des études réalisées pour le suivi des patients, il apparait que les quantités de virus détectées dans les prélèvements des voies aériennes supérieures réalisés à l’apparition des symptômes sont très élevées, signalant par la même un risque important de transmission du virus. Au fil des jours, cette quantité diminue, avec une détection par RT-PCR possible parfois plus de 21 jours. Ces détections dites tardives sont parfois avec des valeurs de CT basses pouvant faire penser à un risque élevé de transmission. Toutefois, deux équipes ont publié des résultats montrant qu’à distance de l’infection, les cultures virales étaient très souvent impossibles, même pour des prélèvements ayant des valeurs de CT compatibles avec la culture virale. L’interprétation est que des anticorps détectés chez les personnes infectées couvrent les virus et bloquent (neutralisent) la possibilité de la culture et probablement de la contamination.

Ce qui est aussi parfois observé est une négativation de la RT-PCR puis une réapparition d’un signal positif faible, en absence de signes cliniques. Cette situation reflète la possibilité de l’ARN viral de rester à l’état non infectieux dans des cellules à de très faibles concentrations, de l’ordre de 10 a 15 copies d’ARN pour 10 000 cellules. Dès lors, pour l’interprétation des résultats RT-PCR, deux points méritent d’être discutés :

1 – des valeurs de CT élevées sont souvent le reflet d’une quantité de virus faible ou nulle (débris de virus) signalant que la personne testée ne présente pas de risque, notamment si cette détection se fait dans un contexte de montée d’anticorps mesurable.

2 – la reprise de positivité faible tardive n’est que le reflet d’une persistance non infectieuse d’ARN viral, et ne doit pas être considérée comme une ré-infection ou une persistance virale.

Où en est la recherche sur la Covid-19 pour les personnes asymptomatiques?

Dans plus de 99% des cas, les patients pour lesquels une infection COVID-19 a été documentée ont des anticorps dirigés contre la protéine N (nucléoprotéine), la protéine S (Spike) ou le domaine RBD de la protéine S (Receptor Binding Domain). Parmi ces différents anticorps, il semble que ceux dirigés contre la protéine S et plus particulièrement contre le domaine RBD soient potentiellement neutralisants, à la différence de ceux dirigés contre la N. Le délai d’apparition des anticorps est directement corrélé à la sévérité de la présentation clinique. Les formes les plus graves voient les anticorps apparaitre dès le 5e jour, alors que les formes pauci ou asymptomatiques ne voient leurs anticorps être détectés parfois qu’après 4 semaines. Par ailleurs, il semble que les anticorps très précoces soient avec des capacités neutralisantes moins performantes que lors des immunisations observées pour des formes classiques qui font une montée d’anticorps plus tardive.

Enfin, il apparait que les patients peu symptomatiques ont une sérologie qui se positive plus tard, mais en plus, certains voient leurs anticorps détectables disparaitre sans que l’on sache si cela correspond à un phénomène connu « d’antibody waning » qui pourrait être associé à une perte de la protection immunitaire. Le niveau de la baisse de ce titre en anticorps ainsi son rythme ne sont pas encore connus, mais peuvent conduire à une absence de détection d’anticorps plusieurs mois après une infection documentée par ERT-PCR. Le risque de réinfection lié à cette disparition des anticorps est actuellement inconnu, toutefois, à ce jour, aucune réinfection vraie n’a été documentée ou rapportée dans la littérature. Il est possible que l’immunité résiduelle reste suffisamment performante pour contrôler le risque d’une réinfection à court terme.

Quelle est efficacité des tests salivaires

Où en est la recherche sur la Covid-19 par rapport à l’efficacité ou non des tests salivaires? Les chercheurs ne le savent pas bien. Les enjeux actuels sont de pouvoir évaluer le positionnement d’un prélèvement salivaire suivi d’une technique moléculaire rapide qui permettrait un prélèvement simplifié et une réponse rapide, ceci afin d’avoir une accès plus fluide aux tests diagnostiques, complémentaire des outils existant déjà (RT-PCR sur prélèvement naso-pharyngé).

L’association prélèvement salivaire – test à résultat rapide n’est pas scientifiquement validée en raison d’une sensibilité insuffisante dans leur version disponible actuelle. A l’inverse, l’ensemble de la communauté virologique doit contribuer à l’évaluation et à la mise en place d’une telle stratégie et la valider scientifiquement.

Immunité de la population : plus de 50% du chemin reste à faire

Vu la faible circulation du virus sur le territoire français depuis la fin du confinement, il est attendu que l’immunité collective reste très inférieure au seuil des 50% à 70% requis pour empêcher la circulation active du virus. Cette notion est bien sûr à prendre en compte pour les décisions à prendre lors d’une éventuelle survenue d’une 2ème vague.

Où en est la recherche sur la Covid-19 sur les formes chroniques « post COVID »

L’impact clinique en phase aiguë de l’infection à SARS-COV2 est maintenant bien reconnu avec ses présentations et ses manifestations sévères ; elles concernent notamment :

  • le poumon,
  • le rein,
  • le système nerveux (y compris manifestations psychiatriques),
  • le cœur,
  • la peau,
  • l’appareil digestif
  • et la sphère ORL.

Plusieurs facteurs de risque de sévérité et de mortalité ont été mis en évidence : l’âge, les personnes âgées ayant été les plus sévèrement touchées, le sexe (homme >femme), l’obésité, le diabète et l’hypertension artérielle.

L’infection à SARS-COV2 peut aussi provoquer des symptômes persistants ou survenant tardivement, au-delà de 3 semaines après les premières manifestations cliniques.

Où en est la recherche sur la Covid-19 et les complications du coronavirus? Les complications peuvent survenir lors de l’évolution des atteintes viscérales sévères initiales, notamment celles ayant conduit à une admission en réanimation, mais aussi après un COVID-19 initialement peu sévère traité à domicile, voire initialement chez des porteurs sains avec révélation différée soulevant des questions de causalité. Parmi les atteintes viscérales sévères initiales, un risque spécifique existe au niveau des poumons, de fibrose, soit fixée soit évolutive, notamment chez les personnes âgées. Il en va de même pour toutes les autres atteintes viscérales recensées (insuffisance rénale, cardiaque, atteintes neuro-psychiatriques, anosmie, agueusie etc…). Il semble par ailleurs que certains symptômes comme l’asthénie puisse persister longtemps. Nous découvrons aussi, des symptômes ou des syndromes non associés à la symptomatologie initiale comme les signes neurologiques, cardiovasculaires, rhumatologiques. Des cas de symptômes dysimmunitaires (Kawasaki-like, péricardites, myocardites ..) ont été aussi rapportés. Les conséquences à moyen/long terme sur la qualité de vie et la vie sociale, de ces symptômes signalés lors d’autres infections, sont à considérer.

Certaines situations liées aux populations touchées ont des enjeux propres très importants pour l’impact direct et indirect du COVID-19 et les implications sur l’organisation de la prise en charge: les personnes âgées (possibilité de troubles cognitifs, d’une perte de qualité de vie et d’une perte d’autonomie) ; les patients atteints de maladies chroniques (concernant tant l’évolution, l’impact des traitements et la prise en charge de ces maladies).

Les chercheurs manquent actuellement de données pour savoir où en est la recherche sur la Covid-19 concernant la fréquence et le contexte de survenue de ces symptômes, l’optimisation de leur diagnostic, leur physiopathologie et leur impact social. Il est important de promouvoir la recherche pour mieux comprendre et ensuite mieux prendre en charge ces patients. Il est aussi important de mieux organiser le circuit de soins chez patients (médecine de ville, médecine hospitalière, télémédecine).

Quels traitements y-a-t-il contre la Covid-19

Six mois après le début de la pandémie COVID-19, et malgré une intense recherche clinique, nous n’avons pas de médicament avec une activité virale directe ayant fait la preuve scientifique de son efficacité. Ceci n’est pas étonnant puisque toutes les molécules utilisées existaient déjà avant la pandémie et n’avaient pas été spécifiquement conçues contre le SARS-CoV-2 (évaluation des médicaments repositionnés). Où en est la recherche sur la Covid-19? Par contre la prise en charge des formes sévères et graves s’est nettement améliorée avec deux types de médicaments qui régulent positivement l’état inflammatoire majeur associé à ces formes. Ce dernier point est particulièrement important dans l’hypothèse d’une deuxième vague pour organiser au mieux la prise en charge des populations ayant une forme sévère et réduire ainsi la durée d’occupation des lits en réanimation et la mortalité globale.

Prise en charge ambulatoire pour les formes bénignes

Ce groupe rassemble aujourd’hui plus 95% des patients atteints de COVID-19. Ces patients qui souffrent d’une maladie bénigne ne justifient pas de soins à l’hôpital. Le standard international de prise en charge pour ces patients repose sur une prise en charge symptomatique, une information précise sur les signes devant amener à consulter en urgence et un suivi médical afin de détecter des symptômes qui nécessiteraient une hospitalisation. Pour certains patients à haut risque de forme sévère (âge avancé, maladies chroniques sévères comme insuffisance rénale chronique sévère, insuffisance respiratoire chronique, insuffisance cardiaque, etc.), une hospitalisation se discute au cas par cas pour surveillance rapprochée. Il existe des essais cliniques testant des traitements chez ces patients afin d’éviter l’aggravation mais aucune molécule n’a montré la moindre preuve d’efficacité à ce stade. En effet, il s’agit de patients pour lesquels le bénéfice attendu d’un traitement est faible (évolution spontanément favorable dans > 95% des cas).

Prise en charge hospitalière en service conventionnel pour les formes sévères

Ce groupe rassemble moins de 5% des patients infectés par le virus SARS-CoV-2. Ces patients nécessitent un support en oxygène et parfois un support ventilatoire. Les modalités de support en oxygène et ventilatoire sont nombreuses et leur utilisation optimale est un élément majeur de la prise en charge. Il semble aujourd’hui important de retarder au maximum l’utilisation de la ventilation mécanique invasive (intubation) chez ces patients. La surveillance doit être rapprochée afin d’adapter le support en oxygène et ventilatoire aux besoins qui peuvent évoluer très rapidement.

A noter que les membres du Conseil scientifique ayant des liens d’intérêts avec les industries pharmaceutiques ont été mis en débord comme prévu dans le cadre du règlement intérieur du Conseil scientifique pour l’élaboration finale de ce chapitre. Disponible à https://solidarites-sante.gouv.fr/actualites/presse/dossiers-de-presse/article/covid-19-conseil-scientifique-covid-19.

Parmi les éléments qui ont montré scientifiquement une efficacité dans la prise en charge de ces patients, on trouve :

  • L’utilisation de corticoïdes (dexaméthasone), traitement anti-inflammatoire qui permet de diminuer la mortalité chez les patients nécessitant un support en oxygène selon l’essai clinique randomisé contrôlé Recovery.
  • L’utilisation de tocilizumab (traitement anti récepteur de l’interleukine-6) qui semblerait efficace chez les patients nécessitant plus de 3 litres/minute d’oxygène dans l’essai français CORIMUNO en cours de publication même si ces résultats doivent être confirmés par des études de plus grande taille. La place exacte de ce traitement et son association ou non avec les corticoïdes reste à déterminer.
  • Une anticoagulation par héparine qui permet de diminuer le risque de thrombose et d’embolie (standard de soins pour les maladies inflammatoires sévères similaires).

En ce qui concerne le traitement antiviral :

  • Remdesivir : il semble accélérer le temps de récupération mais il n’a à ce jour pas montré d’impact sur mortalité chez les patients traités par rapport aux patients non traités par remdesivir (essai randomisé contrôlé avec 1063 patients). Ce traitement est toujours en évaluation dans des essais cliniques malgré une Autorisation de Mise sur le Marché  (AMM)  conditionnelle  de  l’European  Medicines  Agency  (EMA)  (essai Solidarity/Discovery).

Prise en charge en réanimation pour les formes critiques

Ce groupe rassemble environ 15 à 25% des patients COVID-19 hospitalisés. La prise en charge de ces patients nécessite le recours à une ventilation mécanique invasive (intubation), voire à une oxygénation extra-corporelle dans les formes les plus sévères. La gestion du mode de ventilation et des différentes techniques associées est particulièrement importante chez ces patients. Parmi les éléments essentiels de la prise en charge de ces patients extrêmement sévères, on retrouve :

  • L’utilisation des corticoïdes (dexaméthasone) qui avait déjà été encouragée par un essai clinique randomisé dans les pneumopathies très sévères (hors COVID) montrant une diminution de la durée d’intubation et de la mortalité (publié en février 2020).2 Ceci a été confirmé pour les pneumopathies sévères COVID-19 dans l’essai Recovery.1
  • Une anticoagulation par héparine qui permet de diminuer le risque de thrombose et d’embolie (standard de soins pour les maladies inflammatoires sévères similaires).
  • Le traitement antiviral par remdesivir3, est toujours en évaluation dans cette population dans les essais clinique malgré une AMM conditionnel de l’EMA (essai Solidarity/Discovery) (voir plus haut).

Où en est la recherche sur la Covid-19? En prévision d’une éventuelle seconde vague, le Conseil scientifique recommande fortement aux équipes de recherche clinique et translationnelle de se préparer afin de mettre en place le plus tôt possible les protocoles thérapeutiques avec de nouvelles molécules et éventuellement des associations de molécules avec un petit nombre d’essais thérapeutiques stratégiques pour les formes modérées ambulatoires mais aussi sévères et graves. Préparés et discutés en septembre, ils seront opérationnels en novembre.

Le Conseil scientifique