Une nouvelle étude menée par Olivier Tabary et ses collègues du Centre de recherche Saint-Antoine (Unité Inserm 938 / Université Pierre et Marie Curie, Sorbonne Universités) met en évidence un nouveau mécanisme permettant de rétablir le fonctionnement du mécanisme d’un canal cellulaire situé notamment dans la muqueuse pulmonaire de patients atteints de mucoviscidose. Ce transfert, opéré initialement par la protéine CFTR, est déficient chez les malades, et est connu pour être à la base de la pathologie. Les résultats, publiés dans la revue Nature Communications, ouvre une piste vers une thérapie qui permettrait aux malades de recouvrer leur fonction respiratoire.
La mucoviscidose est une maladie grave affectant les fonctions digestives et pulmonaires et touche en moyenne 1 nouveau-né sur 4 500. Si l’espérance de vie n’était que de 5 ans en 1960, elle atteint aujourd’hui approximativement 40 ans grâce aux progrès de la recherche. Cette maladie génétique est liée à la déficience d’un gène extrêmement instable, situé sur le chromosome 7 et codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane Conductance Regulator). A ce jour, plus de 2000 mutations de ce gène ont été identifiées ce qui complique les approches thérapeutiques.
Présente dans la membrane cellulaire de différentes muqueuses (appareil digestif, poumons…), la protéine CFTR fonctionne comme un canal permettant l’échange d’ions chlorure entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Lorsque la protéine est déficiente (suite à la mutation du gène codant), le canal ne fonctionne plus. Au niveau pulmonaire, le dysfonctionnement va alors induire des cycles d’infections et d’inflammations chroniques qui aboutiront à la destruction de l’épithélium pulmonaire. La personne présentera alors les symptômes de la mucoviscidose.
Depuis la découverte en 1989 du gène CFTR mis en cause dans la mucoviscidose et des mécanismes génétiques sous-jacents, les chercheurs n’ont eu de cesse de de faire avancer les connaissances et de proposer des nouvelles thérapies. Néanmoins jusqu’à présent, ces dernières ne concernaient qu’une petite partie des patients avec des effets relativement faibles. En 2008, un nouveau canal chlorure est identifié : le canal Anoctamin-1 (ANO1). La protéine CFTR étant déficiente chez les patients, le canal ANO1 est dès lors imaginé comme cible thérapeutique pour rétablir l’efflux chlorure.
Dans une récente étude publiée dans Nature Communications et menée par Olivier Tabary (Unité Inserm 938 Centre de recherche Saint-Antoine), les chercheurs décrivent un mécanisme de régulation permettant de mettre en évidence l’effet inhibiteur d’un microARN (mirR-9) sur le canal ANO1.
Dans un but thérapeutique, l’équipe de chercheurs a réussi, grâce à la synthèse d’une séquence d’acides nucléiques, à empêcher la fixation de miR9 sur ANO1 permettant ainsi de stopper l’inhibition du micro-ARN sur le canal chlorure et de rétablir son fonctionnement.
« Par cette technique, nous avons pu rétablir dans des lignées cellulaires, chez des souris et dans des cultures de cellules de patients atteints de mucoviscidose, les efflux chlorures, la réparation tissulaire ainsi que la clairance muco-ciliaire, qui sont des paramètres importants dans l’évolution de la maladie. Une telle stratégie permettrait de cibler à terme l’ensemble des patients quelle que soit la mutation, et de corriger des paramètres majeurs dans le développement de la physiopathologie des patients atteints de mucoviscidose. » explique Olivier Tabary.