L’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité

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il y a 4 ans

La plus grande étude sur l’hydroxychloroquine vient de paraitre. Résultat, tout comme l’avait découvert l’IHU du Professeur Raoult, l’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité.

L’hydroxychloroquine (HCQ) a été largement utilisée et étudiée comme traitement du COVID-19 dans divers contextes, à une dose totale allant généralement de 2400 mg à 9600 mg. En Belgique, l’utilisation hors AMM de HCQ à faible dose (2400 mg au total sur cinq jours) a été recommandée pour les patients hospitalisés atteints de COVID-19. Et d’après les chercheurs, l’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité.

Il n’existe actuellement aucun traitement antiviral ou immunomodulateur robuste de l’infection par le SRAS-CoV-2, l’agent causal du COVID-19. La chloroquine (CQ), un médicament antipaludique, a démontré in vitro des propriétés antivirales contre le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2 par différents mécanismes [1], [2], [3], [4] . Il a également été émis l’hypothèse que la CQ pourrait avoir un impact positif sur le résultat du COVID-19 grâce à des propriétés immunomodulatrices [5,6]. L’hydroxychloroquine (HCQ), un dérivé de la CQ, a une longue expérience clinique dans le traitement du paludisme et des maladies inflammatoires, telles que le lupus érythémateux disséminé (LED) et la polyarthrite rhumatoïde (PR), avec un profil d’innocuité favorable en utilisation aiguë et chronique [ 7]. Le CQ et le HCQ ont tous deux été sélectionnés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour une éventuelle réutilisation du COVID-19. Au début de la phase d’amplification de l’épidémie en Belgique, et en attendant les résultats des essais cliniques, administration hors AMM d’un régime «à faible dose» de sulfate de HCQ en monothérapie (400 mg deux fois le jour 1, suivi de 200 mg deux fois par jour à partir du jour 2 à 5, soit une dose totale de 2400 mg) a été recommandée comme option de traitement immédiate acceptable pour les patients hospitalisés COVID-19 [8]. Ce guide, publié officiellement le 13 mars, reposait sur les considérations suivantes: (1) le HCQ était le seul médicament à effet in vitro démontré contre le SRAS-CoV-2 disponible en Belgique à l’époque; (2) HCQ a montré un effet antiviral in vitro supérieur par rapport à CQ, probablement expliqué par les concentrations intracellulaires plus élevées accumulées de médicament [9]; (3) des données pharmacocinétiques limitées suggèrent que la dose choisie doit avoir une activité antivirale suffisante [10]; (4) l’administration chronique de HCQ pour les troubles rhumatologiques n’a pas été associée à des signaux d’innocuité majeurs depuis des décennies d’utilisation; (5) la restriction de l’utilisation de HCQ à des patients bien sélectionnés COVID-19 surveillés dans les hôpitaux est apparue comme un compromis risque / bénéfice raisonnable compte tenu de la cardiotoxicité dose-dépendante bien connue du médicament; (6) il a été conseillé aux hôpitaux belges d’administrer ce régime hors AMM dans la mesure du possible dans le cadre des études cliniques. Il convient de noter que l’azithromycine (AZM) et l’utilisation systémique de corticostéroïdes n’étaient pas recommandées dans le guide [8]. Simultanément, Sciensano, l’Institut Scientifique Belge de Santé Publique, a lancé une surveillance nationale des patients hospitalisés par COVID-19, qui incluait les traitements et les résultats parmi ses variables, permettant la surveillance clinique de l’utilisation et des résultats des médicaments. L’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité;

Jusqu’à présent, l’impact du HCQ sur l’issue de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez l’homme reste indéterminé. Un nombre croissant d’études rétrospectives monocentriques et multicentriques utilisant différents dosages de HCQ sont publiés avec des résultats contradictoires [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]. Récemment, les essais RECOVERY basés au Royaume-Uni et SOLIDARITY dirigés par l’OMS ont révélé que le HCQ à la dose d’étude de 9200 à 9600 mg sur 10 jours n’offrait aucun bénéfice chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 [20].

Comment s’est passée l’étude sur l’hydroxychloroquine ?

Nous avons effectué une analyse rétrospective de la mortalité hospitalière dans les données de surveillance hospitalière nationale belge COVID-19. Les patients traités soit avec HCQ seul et avec soins de support (groupe HCQ) ont été comparés aux patients traités avec des soins de support uniquement (groupe sans HCQ) en utilisant une régression des risques proportionnels aux risques concurrents avec sortie vivante comme risque concurrent, ajusté pour les caractéristiques démographiques et cliniques avec erreurs standard.

Sur 8075 patients avec des données de sortie complètes le 24 mai et diagnostiqués avant le 1er mai, 4542 ont reçu HCQ en monothérapie et 3533 étaient dans le groupe sans HCQ. Le décès a été signalé respectivement dans 804/4542 (17,7%) et 957/3533 (27,1%). Dans l’analyse multivariée, la mortalité était plus faible dans le groupe HCQ que dans le groupe sans HCQ (rapport de risque ajusté [HR] 0,684, intervalle de confiance à 95% [IC] 0,617-0,758). Par rapport au groupe sans HCQ, la mortalité dans le groupe HCQ a été réduite à la fois chez les patients diagnostiqués ≤ 5 jours (n = 3975) et> 5 jours (n = 3487) après l’apparition des symptômes (HR ajusté 0,701, IC à 95% 0,617-0,796 et HR ajusté 0,647, IC à 95% 0,525-0,797, respectivement).

Par rapport aux soins de support uniquement, la monothérapie HCQ à faible dose était indépendamment associée à une mortalité plus faible chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 diagnostiqués et traités tôt ou tard après l’apparition des symptômes.

Dans la présente étude, nous avons évalué rétrospectivement l’association entre la monothérapie HCQ et la mortalité à l’hôpital dans un registre national de 8075 patients COVID-19. Ensuite, l’impact du traitement HCQ sur la mortalité a été étudié en fonction.

Environ 60% des patients hospitalisés COVID-19 étaient âgés de plus de 65 ans. En général, les participants étaient gravement malades avec plus de 80% de pneumonie radiologique, de grandes proportions présentant des paramètres de laboratoire de gravité, y compris une hypoxémie prononcée, et 5% nécessitant une admission immédiate en unité de soins intensifs (USI). Le délai médian entre l’apparition des symptômes et le diagnostic du COVID-19 était de cinq jours. Les patients avec des données de sortie incomplètes (n = 2332) étaient similaires à la population de l’étude, en termes de répartition par âge et sexe ainsi que par la fréquence des conditions préexistantes, à l’exception de la proportion de fumeurs actifs (tableau supplémentaire 1). Dans l’analyse univariée, par rapport aux survivants, les non-survivants étaient plus âgés, plus susceptibles d’être des hommes et de souffrir de maladies préexistantes (tableau 1). De plus, les non-survivants présentaient plus souvent des marqueurs biologiques de gravité tels que des taux élevés de lactate déshydrogénase (LDH> 350 UI / L) et de protéine C-réactive (CRP> 150 mg / L), et une hypoxémie sévère (paO2 <60 mmHg). Le temps entre l’apparition des symptômes et le diagnostic était plus court chez les non-survivants (médiane 3 jours, contre 6 jours chez les survivants, p <0,0001). La durée du séjour à l’hôpital était similaire dans les deux groupes.

Après une exclusion supplémentaire des patients ayant reçu des traitements alternatifs COVID-19 avec (n = 818, y compris les macrolides, n = 761) ou sans HCQ (n = 17), l’analyse comparative a été limitée à 8075 sujets: 4542 dans le groupe HCQ et 3533 dans le groupe sans HCQ (Fig 1). Parmi les patients traités par HCQ, 78,2% ont commencé le traitement dans les 24 heures suivant le diagnostic.

Les patients COVID-19 dans le groupe HCQ étaient plus jeunes et le sexe masculin était prédominant. Plusieurs comorbidités étaient significativement moins fréquentes dans le groupe HCQ, notamment les maladies cardiovasculaires, l’hypertension artérielle, l’insuffisance rénale chronique, les troubles neurologiques et cognitifs, le cancer solide, l’obésité ainsi que la proportion de fumeurs actifs. En revanche, à l’admission, les patients du groupe HCQ semblaient plus malades, comme en témoignent la fréquence plus élevée de pneumonie radiologique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, le transfert en USI dans les 24h suivant l’admission et l’assistance en ventilation invasive ainsi que la fréquence plus élevée de niveaux élevés de LDH et de CRP. Le taux de létalité de la population étudiée était de 21,8% (1761 décès / 8075 patients) mais était plus faible dans le groupe HCQ (804/4542, 17,7%) que dans le groupe sans HCQ (957/3533, 27,1%, p < 0,001). L’utilisation accidentelle de stéroïdes était très faible dans les deux groupes, bien que légèrement plus élevée dans le groupe HCQ (8,1% contre 5,9% respectivement). Par ailleurs, la mortalité chez les 761 participants ayant reçu HCQ et AZM était de 18,9%. Les chercheurs montrent que l’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité.

Âge, sexe masculin, maladies cardiovasculaires, diabète, maladies rénales, hépatiques et pulmonaires chroniques, troubles neurologiques, affections immunosuppressives, tabagisme, ainsi que pneumonie radiologique, syndrome de détresse respiratoire aiguë , l’aide à la ventilation invasive et l’admission immédiate aux soins intensifs étaient toutes associées à un risque plus élevé de décès à l’hôpital. C’était également le cas pour les paramètres de gravité mesurés en laboratoire au départ. Le traitement par HCQ seul était en revanche indépendamment associé à une diminution du risque de mortalité à l’hôpital (rapport de risque ajusté [HR] 0,684, intervalle de confiance à 95% [IC] 0,617-0,758) par rapport au groupe sans HCQ. La mortalité estimée à 40 jours était de 19,1% avec HCQ seul et de 26,5% avec des soins de support uniquement. L’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité.

Ensuite, nous avons comparé l’association entre le traitement HCQ et la mortalité hospitalière chez les patients diagnostiqués et traités dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes (diagnostic précoce, n = 3975) à ceux diagnostiqués plus de 5 jours plus tard (diagnostic tardif, n = 3487) . Par rapport au groupe sans HCQ, l’administration de HCQ semble être associée à un risque de décès plus faible à la fois dans le groupe de diagnostic précoce (HR ajusté 0,701, IC à 95% 0,617-0,796) et dans le groupe de diagnostic tardif (HR ajusté 0,647, 95 IC% 0,525-0,797).

L’étude montre que l’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité

Dans cette vaste analyse de patients admis pour COVID-19 en Belgique, la monothérapie HCQ administrée à une posologie de 2400 mg sur cinq jours était indépendamment associée à un taux de mortalité hospitalière plus faible que les patients traités avec des soins de support uniquement, même après ajustement pour l’âge, les comorbidités majeures et la gravité de la maladie à l’admission. Surtout, la mortalité a été réduite quel que soit le moment entre le début des symptômes et le diagnostic et le début du traitement HCQ.

L’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité. Mais notre étude présente plusieurs limites et atouts. Il s’agit d’une étude observationnelle des données collectées à l’aide de formulaires de rapport standardisés pendant la phase la plus critique de l’épidémie en Belgique. La cohorte a été établie dans le cadre d’une surveillance continue qui vise à surveiller l’épidémie et à identifier les facteurs de risque de COVID-19 sévère et d’évolution défavorable. L’évaluation de l’efficacité du HCQ dans cette population n’était donc pas l’objectif principal de la collecte de données elle-même. De plus, la posologie réelle d’HCQ n’a pas été systématiquement vérifiée, mais des enquêtes qualitatives ont montré que la recommandation «faible dose» était très bien respectée, car le risque de cardiotoxicité dose-dépendante et les précautions d’emploi nécessaires chez les patients à risque étaient particulièrement souligné dans le guide de traitement [8]. Sans surprise, HCQ a été moins administré dans plusieurs groupes de patients avec des conditions préexistantes ou des co-médicaments qui correspondaient à des contre-indications de son utilisation (maladies cardiaques et rénales). La mise en place de cette surveillance lors de la phase initiale de l’épidémie, alors que les hôpitaux étaient sous pression et son caractère non obligatoire, a conduit à l’absence de formulaires de rapport d’admission ou de sortie pour une proportion importante de patients. L’absence de différence dans les caractéristiques de base et dans les résultats pour les sous-groupes avec des données manquantes et la population étudiée est en quelque sorte rassurante, même si certaines sources cachées de biais ne peuvent être totalement exclues. Les points forts de cette étude incluent la très grande taille de l’échantillon obtenu en temps opportun, la comparaison stricte entre les groupes exposés au HCQ en monothérapie et aux soins de support uniquement (sans aucun autre traitement COVID-19 comme facteurs de confusion), la conception multicentrique couvrant le la grande majorité des hôpitaux belges et la représentativité réelle des données. En effet, cette surveillance en milieu hospitalier a capturé des informations complètes sur les admissions et les sorties pour 64% (10920/17052) de tous les patients COVID-19 agrégés admis à travers le pays jusqu’au 24 mai [25]. Enfin, une analyse de sensibilité rigoureuse prenant en compte les données censurées et le biais immortel a confirmé l’impact positif du HCQ sur la mortalité hospitalière.

L’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité. Cette étude observationnelle nationale fournit une description robuste des patients COVID-19 admis dans les hôpitaux belges. Les caractéristiques démographiques et cliniques étaient similaires à celles des cohortes d’hôpitaux rapportées dans d’autres pays, avec une grande proportion de patients présentant des facteurs de risque bien établis de complications du COVID-19. Le taux de mortalité hospitalière observé (environ 21,8%) était en ligne avec celui des études observationnelles précédentes et des essais en cours [26], [27], [28]. Les facteurs de risque de décès étaient comparables à l’expérience clinique précédente. Notamment, nous avons constaté que les marqueurs biologiques précédemment liés à la gravité de la maladie et à la mortalité dans l’analyse univariée (augmentation de la CRP et de la LDH) [29] étaient indépendamment associés à la mortalité dans notre étude. D’autres prédicteurs bien établis de mortalité tels que la lymphopénie et l’augmentation des niveaux de D-dimère n’ont pas été enregistrés dans notre ensemble de données. Des niveaux élevés de D-dimères ont été entre-temps associés à un risque accru d’événements thrombotiques, une cause majeure de décès chez les patients hospitalisés COVID-19 [30,31].

Fait intéressant, nous avons observé que les patients décédés à l’hôpital présentaient en moyenne une durée de symptômes plus courte avant l’admission, ce qui suggère qu’une détérioration clinique brutale est associée au pire pronostic. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le phénotype de ce sous-groupe de patients, pour évaluer si les patients qui développent des signes de gravité très peu de temps après le début des symptômes nécessitent des soins plus intensifs plus tôt et pour déterminer si les prédicteurs très précoces de la gravité ultérieure et ciblés (avant -hôpital) pourraient empêcher l’admission en raison de complications aiguës.

Dans le contexte de la pandémie COVID-19, la thérapie HCQ a été au centre des débats, entre battage médiatique et dénigrement, au sein et au-delà de la communauté scientifique. L’hydroxychloroquine diminue significativement le risque de mortalité. Cette incertitude devrai être rapidement tranchée.

References

[1]: E Keyaerts, L Vijgen, P Maes, J Neyts, M Van RanstIn vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine

Biochem Biophys Res Commun, 323 (2004), pp. 264-268

https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.08.085

[2]

MJ Vincent, E Bergeron, S Benjannet, BR Erickson, PE Rollin, TG Ksiazek, et al.Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread

Virol J, 2 (2005), p. 69

https://doi.org/10.1186/1743-422X-2-69

CrossRef Google Scholar

[3]

M Wang, R Cao, L Zhang, X Yang, J Liu, M Xu, et al.Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro

Cell Res (2020)