Grande avancée pour le cancer de l’ovaire

L’olaparib est, depuis le 1^er février 2021, disponible et pris en charge dans le cadre d’un dispositif post-ATU de cohorte lorsqu’il est prescrit en association avec bévacizumab dans le traitement d’entretien des femmes atteintes d’une forme avancée de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, qui répondent partiellement ou complètement à une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à base de platine et le bévacizumab, et dont le cancer est associé à un défaut de recombinaison homologue (HRD+) défini par une mutation des gènes BRCA1/2 et/ou une instabilité génomique. Cet arrêté, paru au Journal Officiel, repose sur les résultats de l’essai PAOLA-1, démontrant l’efficacité de l’association olaparib-bévacizumab dans cette indication.

L’instauration d’un traitement combinant l’olaparib au bévacizumab dans cette le cancer de l’ovaire reste réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins exerçant en cancérologie à l’hôpital. Les prescriptions ultérieures pourront être réalisées par des médecins de ville en relation avec l’équipe hospitalière qui prend en charge la patiente et faire l’objet d’une dispensation en officine.

« C’est la première fois qu’un inhibiteur de PARP est associé au bévacizumab, qui est le traitement standard du cancer de l’ovaire. Jusque- là, ces traitements ne pouvaient pas être associés et l’olaparib était réservé aux patientes porteuses d’une mutation sur l’un des gènes BRCA 1/2, ce qui représente 20 % des femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire.

PAOLA-1 élargit la population éligible à l’olaparib en incluant les femmes dont la tumeur présente une instabilité génomique (HRD+) et ouvre encore un peu plus l’ère de la médecine de précision » soulignent le Dr. Marisol Urbieta, Directeur médical Oncologie chez AstraZeneca France et le Dr. Mehdi Mouri, Directeur médical Oncologie chez MSD France.

PAOLA-1 est une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’olaparib en association au bévacizumab, comparé au bevacizumab seul en traitement d’entretien en première ligne du cancer de l’ovaire avec ou sans mutation des gènes BRCA. Ses résultats démontrent une augmentation significative de la survie sans progression (SSP) par rapport au bévacizumab seul (22,1 vs 16,6 mois) dans l’ensemble de la population de l’étude, soit une réduction du risque de progression de 41 % ; chez les patientes présentant un déficit de recombinaison homologue (HRD+) incluant une mutation du gène BRCA, la réduction du risque de progression était encore plus élevée, atteignant 67 %, correspondant à un gain de survie sans progression de 19,5 mois, soit une survie sans progression de plus de 3 ans (37,2 vs 17,7 mois).

Suite à ces résultats, une nouvelle étape est franchie dans la prise en charge du cancer de l’ovaire avec le testing HRD (déficit de recombinaison homologue), permettant d’identifier les 50% de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé de haut grade qui sont les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement personnalisé par inhibiteur de PARP. Une avancée qui permet aujourd’hui de doubler la population de patientes pouvant bénéficier de l’olaparib avec un bénéfice de survie sans progression important démontré dans l’étude PAOLA-1.

PRISE EN CHARGE EN VILLE DE L’OLAPARIB UTILISÉ EN MONOTHÉRAPIE

L’olaparib a également obtenu, le 2 février 2021, son inscription au remboursement en pharmacie d’officine pour une utilisation en monothérapie dans le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif avec mutation des gènes BRCA1/2 (germinale et/ou somatique), et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de chimiothérapie à base de platine. À ce titre, l’olaparib est délivré en pharmacie d’officine et agréé aux collectivités.

L’olaparib avait été approuvé par la Commission européenne en juin 2019 dans cette indication suite à la publication des résultats de l’étude SOLO-1.

SOLO-1 est une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’olaparib comparé au placebo, à la dose de 300 mg deux fois par jour (en comprimés), en traitement d’entretien chez 391 patientes nouvellement diagnostiquées d’un cancer de l’ovaire avancé avec mutation des gènes BRCA 1/2 et qui sont en réponse (complète ou partielle) après une chimiothérapie de première ligne à base de platine. Elle démontre l’amélioration significative de la survie sans progression (SSP) de plus de 3 ans de l’olaparib par rapport au placebo (SSP médiane non atteinte vs 13,8 mois) et la réduction du risque de progression de 70 %. Quant au résultat de suivi à 5 ans, la SSP médiane des patientes traitées par olaparib est de 56 mois, tandis qu’elle est de 13,8 mois pour les patientes traitées par placebo. Parmi les patientes qui ont reçu l’olaparib, 48 % n’ont pas progressé après 5 ans, comparativement à 21 % des patientes du groupe

« Ces récentes décisions offrent ainsi deux options thérapeutiques aux professionnels de santé pour la prise en charge de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé associé à une mutation du gène BRCA 1/2 ou à une instabilité génomique (HRD+) : l’une en monothérapie, l’autre en combinaison avec bévacizumab », explique le Dr. Marisol Urbieta, Directeur Médical Oncologie chez AstraZeneca France.

« Suite à la publication de l’étude PAOLA-1, les critères de décision concernant le traitement le plus adapté à chaque patiente a récemment fait l’objet d’une recommandation* : outre la recherche systématique d’une mutation des gènes BRCA1/2, un testing HRD devra être réalisé afin d’identifier les patientes candidates à l’olaparib en monothérapie ou en combinaison avec bévacizumab. » précise le Dr. Frédéric Selle, Chef du service d’Oncologie médicale du Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint-Simon, Paris

LE CANCER DE L’OVAIRE EN CHIFFRES

• En Europe, près de 68 000 nouveaux cas de cancer des ovaires² ont été diagnostiqués en 2018 et 44 600 décès² ont été enregistrés.
• En France, ces chiffres sont respectivement de 5 193 nouveaux cas et 3 479 décès².
• En raison de ses symptômes peu spécifiques, le cancer de l’ovaire est souvent diagnostiqué à un stade avancé de développement. Le cancer de l’ovaire reste donc un cancer rare mais de pronostic sombre : le taux de survie à 5 ans est de 45 %² pour des tumeurs diagnostiquées entre 2005 et
• Environ 50 % des cancers de l’ovaire sont des cancers HRD+³, et 19 à 31 % présentent une mutation BRCA1/2⁴.

MISE EN PLACE D’UN TEST EVALUANT LE DEFICIT DE RECOMBINAISON HOMOLOGUE : TEST HRD

L’Institut National du Cancer indique dans ses dernières recommandations de 2019 que la recherche de mutations BRCA1/2 doit être réalisée dès le diagnostic de cancer de l’ovaire afin de choisir le traitement adéquat⁴. La mise en évidence de mutations constitutionnelles (14- 20 %)⁴ a non seulement un intérêt majeur pour la stratégie thérapeutique, mais elle a aussi un impact sur la famille de la patiente, en raison d’un risque accru de cancers, en particulier de cancers du sein et de l’ovaire.

Outre ces mutations constitutionnelles identifiées par une recherche moléculaire à partir d’un prélèvement sanguin, l’analyse génétique de la tumeur est aussi indispensable pour détecter des mutations BRCA1/2 dites somatiques (seulement au sein de la tumeur, 5-11 %)⁴, mais aussi d’autres types de déficits des voies de la réparation de l’ADN, ce qu’on appelle les déficits de recombinaison homologue (HRD). Un déficit de recombinaison homologue est en effet un facteur de vulnérabilité de la tumeur qui augmente la sensibilité à certains traitements, en particulier les inhibiteurs de PARP. La mise en place de ce nouveau testing évaluant le déficit en recombinaison homologue de la tumeur permet ainsi d’identifier, dès le diagnostic, les patients éligibles au traitement par inhibiteurs de PARP pour lesquels l’association l’olaparib et le bevacizumab est une nouvelle alternative thérapeutique.

« L’intérêt du testing HRD est qu’il permet d’identifier les patientes susceptibles de répondre au mieux à un inhibiteur de PARP en 1^ère ligne de traitement. Les résultats de ce testing HDR, qui représentent des facteurs prédictifs de la réponse aux traitements, nous livrent des informations capitales pour la prise en charge des patientes », déclare le Dr. Frédéric Selle, Chef du service d’Oncologie médicale du Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint-Simon, Paris

L’étude PAOLA-1 représente un changement de paradigme dans la prise en charge du cancer de l’ovaire avancé de haut grade et la recherche du statut HRD, désormais disponible sur le territoire français, permet d’identifier 50% de patientes pouvant bénéficier d’inhibiteurs de PARP, en monothérapie ou en combinaison », complète le Dr. Mehdi Mouri, Directeur médical Oncologie chez MSD France.

Le déficit de recombinaison homologue (HRD) comprend un large éventail d’anomalies génétiques, dont les mutations du gène BRCA mais pas seulement, qui peuvent être détectées à l’aide de tests.

Comme le gène BRCA entraîne la réparation de l’ADN par recombinaison homologue, la mutation de ce gène entraîne un défaut de recombinaison homologue, interférant avec les mécanismes normaux de réparation de l’ADN des cellules. Les mutations BRCA ne sont ainsi qu’un des nombreux HRD qui confèrent une sensibilité aux inhibiteurs de PARP, dont l’olaparib.

Sources :

1. Journal Officiel, 26 janvier
2. Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018, Santé Publique France, Francim, HCL, INCa. Juillet 2019
3. Ljn
4. Cancer de l’ovaire et inhibiteur de PARP : parcours des patientes en génétiques oncologique, collection Outils pour la pratique, INCa, janvier 2017.