La stéatose hépatique non alcoolique, constitue un véritable problème de santé publique car elle touche plus de 20% de la population des pays industrialisés. Le plus souvent bégnine, elle prédispose néanmoins à des formes graves de pathologies du foie telles que les hépatites ou les tumeurs. Les chercheurs de l’Inra, en collaboration avec l’école de médecine (LKCMedicine) de l’Université NTU (Nanyang Technological University) de Singapour, ont mis en évidence chez l’animal l’implication directe d’une protéine, PPARα, dont la suppression dans les cellules hépatocytaires suffit au développement spontané de cette maladie. Ces résultats sont publiés en février 2016 dans les revues GUT et Scientific Reports.
Le foie assure plusieurs fonctions majeures pour notre organisme, il joue notamment un rôle important dans le métabolisme des lipides. La stéatose non alcoolique du foie ou « foie gras » correspond à un stockage anormalement élevé de graisses dans cet organe, sans lien avec une prise excessive d’alcool. Très répandue, elle constitue un véritable enjeu de santé publique.
Les PPARs (ou « Peroxisome Proliferator Activated Receptors ») sont des récepteurs nucléaires, présents dans de nombreux organes (foie, tissus adipeux, reins, muscles). Stimulés par la liaison à des lipides (acides gras et dérivés), à certains médicaments ou à des perturbateurs endocriniens (contaminants alimentaires), ils régulent le niveau d’expression de gènes sous leur influence.
Afin d’élucider le rôle d’un de ces récepteurs (PPARα) dans cette accumulation de graisses dans le foie, les chercheurs de l’Inra de Toulouse et une équipe de LKCMedicine ont développé un modèle de souris qui n’exprime plus ce récepteur spécifiquement dans le foie.
L’absence de PPARα dans les hépatocytes conduit au développement de la maladie
Ce modèle animal original a permis de préciser que l’absence du récepteur dans les hépatocytes perturbe la dégradation des lipides et conduit à l’accumulation dans le foie des graisses, en réponse au jeûne et à des régimes anormalement riches en graisse. De plus, les animaux ainsi dépourvus du récepteur développent spontanément la maladie en vieillissant, sans présenter de surpoids ni de diabète. Ce travail révèle que le récepteur PPARα contrôle le profil d’expression particulier, tout au long de la journée, de l’hormone FGF21 connue pour ses effets majeurs sur la santé, notamment sur la croissance, la fertilité, le métabolisme et la longévité.
L’activité circadienne de PPARα est sensible à la lipolyse adipocytaire et au microbiote intestinal
Les résultats de l’étude publiée dans Gut renforcent la connaissance des activités autonomes du récepteur dans les hépatocytes et indiquent que PPARα est indispensable au dialogue du foie avec les tissus adipeux. De plus, une étude publiée récemment par les mêmes équipes (Scientific Reports) établit que le récepteur PPARα est sensible aux signaux provenant du microbiote, cet ensemble de microorganismes peuplant notre tube digestif. Plus largement encore, le microbiote intestinal exerce un contrôle naturel sur les fluctuations de l’activité biologique du foie au long d’une journée (rythme circadien du foie) qui régulent des molécules clefs telles que l’hormone FGF21.
Ces travaux précisent le rôle de PPARα dans les cellules du foie dans la prise en compte de signaux multiples afin d’adapter la réponse de l’organe. Ils ouvrent des perspectives nouvelles pour la connaissance fine du fonctionnement du récepteur PPARα, son influence dans le foie en période périnatale, son rôle dans le diabète de type II, les spécificités tissulaires de son activité et de ses interactions avec les autres protéines de la famille des PPARs.
Pour l’Inra, l’enjeu de connaissance au sujet des PPARs est important car ils sont sensibles à des signaux nutritionnels et à des contaminants alimentaires potentiellement toxiques. Des perspectives de validation de médicaments ciblant les différents types de PPAR constituent également un intérêt de la LKCMedicine.
Références
“Liver PPARalpha is crucial for whole-body fatty acid homeostasis and is protective against NAFLD”
Alexandra Montagner, Arnaud Polizzi, Edwin Fouche, Simon Ducheix, Yannick Lippi, Frederic Lasserre, Valentin Barquissau, Marion Regnier, Celine Lukowicz, Fadila Benhamed, Alison Iroz, Justine Bertrand-Michel, Talal Al Saati, Patricia Cano, Laila Lakhal, Gilles Mithieux, Fabienne Rajas, Sandrine Lagarrigue, Thierry Pineau, Nicolas Loiseau, Catherine Postic, Dominique
Langin, Walter Wahli, Herve Guillou
Gut | 2016 Feb 1 | doi: 10.1136/gutjnl-2015-310798
“Hepatic circadian clock oscillators and nuclear receptors integrate microbiome-derived signals”
Alexandra Montagner, Agata Korecka, Arnaud Polizzi, Yannick Lippi, Yuna Blum, Cécile Canlet, Tremblay-Franco Marie, Gautier-Stein Amandine, Rémy Burcelin, Yi-Chun Yen, Hyunsoo Shawn Je, Al-Asmakh Maha, Gilles Mithieux, Velmurugesan Arulampalam, Sandrine Lagarrigue, Hervé Guillou, Sven Pettersson & Walter Wahli
Scientific Reports | 6:20127 | DOI: 10.1038/srep20127
Source : Inra